Výrobky

Domů / Výrobky/ Biochemické inženýrství / Nukleosidové léky

5-Fluoruracil

Představení produktu

5-Základní informace o fluoruracilu

Antimetabolit Farmakokinetika Indikace Lékové interakce Nežádoucí účinky a preventivní opatření Fluorofur Chemické vlastnosti Použití Způsoby výroby

Jméno výrobku:	5-Fluoruracil
Synonyma:	[180]-5-Fluoruracil;2,4(1H,3H)-pyrimidindion, 5-fluor-;2,4-dioxo-5-fluorpyrimidin;3h)-pyrimidindion,{ {14}}fluor-4(1h;5-faracil;5-Flouracyl;Fluoroplex;fluoro-uracil
CAS:	51-21-8
MF:	C4H3FN2O2
MW:	130.08
EINECS:	200-085-6
Kategorie produktů:	Inhibitory;Antikanceróza;Nukleotidy a nukleosidy;Biochemie;Chemická činidla pro farmakologický výzkum;Nukleobáze a jejich analogy;PYRIMIDIN;Farmaceutické suroviny;Heterocykly;Pyridiny, pyrimidiny, puriny a pterediny; &Ncleylacetid; Kyselina fenylaceto ic kyseliny; Báze a příbuzné reagencie;Tegafur Carmofur;Nukleotidy;API's;Protinádorové látky;Meziprodukty a čisté chemikálie;Farmaceutika;Farmaceutický meziprodukt;Inhibitor;Metabolity a nečistoty, nukleotidy, báze a příbuzná činidla, Intermediates a příbuzná činidla, Farmacie{0}Chemické látky; }
Soubor Mol:	51-21-8.mol

5-Chemické vlastnosti fluoruracilu

Bod tání	282-286 stupeň (prosinec) (dosl.)
Bod varu	{{0}} stupeň /0,1 mmHg
hustota	1,4593 (odhad)
skladovací tepl.	2-8 stupeň
rozpustnost	H₂O: 10 mg/ml, čirý
formulář	prášek
PKA	pKa 8.0±0.1 (H2O) (nejisté);3.0±0.1(H2O) (nejisté)
barva	bílý
PH	4.3-5.3 (10 g/l, H2O, 20 stupňů)
Rozpustnost ve vodě	12.2 g/L 20 ºC
Citlivý	Citlivé na vzduch
Merck	14,4181
BRN	127172
Stabilita:	Stabilní. Citlivé na světlo. Hořlavý. Nesnáší se se silnými oxidačními činidly, silnými bázemi.
InChIKey	GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N
Reference databáze CAS	51-21-8(Reference databáze CAS)
NIST Chemie Reference	2,4-pyrimidindion, 5-fluor-(51-21-8)
Mezinárodní humanitární organizace (IARC)	3 (sv. 26, sup 7) 1987
Registrační systém látek EPA	5-Fluoruracil (51-21-8)

Bezpečná informace

Kódy nebezpečí	Xn, T, C, Xi
Prohlášení o riziku	22-20/21/22-52-25
Bezpečnostní prohlášení	36-36/37-36/37/39-22-45-26
RIDADR	OSN 2811 6.1/PG 3
WGK Německo	3
RTECS	0350 000 YR
F	10-23
Poznámka k nebezpečí	Dráždivý/vysoce toxický
TSCA	T
Třída nebezpečnosti	6.1
Balící skupina	III
HS kód	29335995
Údaje o nebezpečných látkách	51-21-8(Údaje o nebezpečných látkách)
Toxicita	LD50 orálně u králíka: 230 mg/kg

Informace MSDS

Poskytovatel	Jazyk
5-Fluoropyrimidin-2,4-dion	Angličtina
SigmaAldrich	Angličtina
ACROS	Angličtina
ALFA	Angličtina

5-Použití a syntéza fluoruracilu

Antimetabolit	5-fluorouracil je zkratka pro fluorouracil a je to pyrimidinové antimetabolity, 5-fluorouracil jako fluorouracil pro pyrimidinové antimetabolity, je v současnosti klinicky běžně používaný lék na chemoterapii, který má vliv na proliferaci, může zabránit tvorbě thyminu, inhibici Biosyntéza DNA, čímž se inhibuje růst rakovinných buněk. Klinicky se používá k léčbě gastrointestinálních nádorů, jako je rakovina žaludku, rakovina tlustého střeva, rakovina jater a tak dále. U rakoviny prsu, vaječníků, plic, močového měchýře, děložního čípku, slinivky břišní a tak dále jsou účinné. Švýcarská výroba masti na léčbu rakoviny kůže s obsahem 5 % zboží, používaná hlavně na aktinické keratózy a senilní keratózu, prekancerózní dermatitidu, jednoduchý a mnohočetný mělký stolní bazaliom, radioaktivní kožní léze karcinomu a povrchový bazaliom. 5-fluorouracil první změny za 5-fluor 2 deoxymočovinové pyrimidinové nukleotidy in vivo a inhibice thymidylátsyntázy, blokování transformace močovinového pyrimidindeoxyribonukleotidu thymidinu, který ovlivňuje biosyntézu DNA. Současně může být začleněna do RNA blokováním močoviny ethyl pyridin a syrovátková kyselina byla začleněna do RNA pro přímou inhibici syntézy RNA. Tento lék je hlavně v jaterním metabolismu, většina se rozkládá na oxid uhličitý vylučovaný dýcháním, zřídka se vylučuje močí. Po perorálním podání je absorpce odlišná; žíla po podání, koncentrace v plazmě rychle klesají za dvě hodiny; statický tón do 30 minut se může dostat do mozkomíšního moku (CSF) a udržet se po dobu 3 hodin; toxicita kontinuální nitrožilní infuze je lehčí než nitrožilní injekce; žíly na účinek léku je ve srovnání s orálním vysokým. Toxicita 5-fluorouracilu na proliferaci je vyšší než u neproliferujících buněk, ale bez zjevné specificity buněčného cyklu. Rezistence na 5-FU může zvýšit základní aktivitu chybějícího enzymu nebo aktivitu thymidylátsyntetázy. Výše uvedené informace jsou upraveny v Chemicalbook Hayan.
Farmakokinetika	Vzhledem k nestabilitě absorpce 5-fluorouracilu je konvenční perorální (v Evropě lze získat z perorálního přípravku). Obecná intravenózní aplikace, Můžeme také podat transarteriální aplikaci, abychom se dostali přímo k nádoru (např. jaterní metastázy přes jaterní tepnu) a vstříkli přímo do infiltrační tekutiny do tělesné dutiny (jako je rakovina vaječníků). Plazmatický poločas intravenózní injekce je 7,5~10 minut, po 3 hodinách se lék v plazmě nezměnil. Intracelulární hladiny léčiva trvají mnohem déle. Fluoruracil v játrech se používá pro metabolismus; 60~80% za 8~12 hodin jako respirační výtok oxidu uhličitého a 15% za 6 hodin technicky beze změny od výtoku moči. Lék se může dostat do exsudátu a mozkomíšního moku (CSF). Existuje metoda stanovení plazmatického fluorouracilu.
Indikace	Je klinický u rakoviny prsu, rakoviny trávicího traktu, rakoviny vaječníků a primárního bronchogenního adenokarcinomu plic, adjuvantní chemoterapie a paliativní péče; je také v léčbě maligních hydatidiformních molů, choriokarcinomu, serózní rakoviny výpotku u rakoviny močového měchýře a zhoubných nádorů hlavy a krku a chemoterapie rakoviny jater. Dermatologická topická mast obsahující 5 % 5-fluorouracilu se používá k léčbě aktinické keratózy, aktinické cheilitidy, Bowenovy choroby, erytroplázie Queyrat, Bowenoidní papulózy, condyloma acuminatum, vitiliga, lišejníkové amyloidózy, diseminované povrchové wartózy, warts, warts , psoriáza, barva suchého kožního onemocnění, povrchový bazaliomový epiteliomový stůl atd.; intralezionální injekce při léčbě keratoakantomového keloidu.
Drogová interakce	Před použitím tohoto léku se nejprve používá metotrexát, tvorba 5-fluorouracilu nukleotidů je zvýšena zvýšením obsahu intracelulárního fosforibosylpyrofosfátu. Allopurinol může změnit roli fluorouracilu. Jeho metabolity, oxypurinol, mohou inhibovat orotát fosforibosyl transferázu a tím snížit toxicitu a mohou zlepšit terapeutický index. Zvýšení thymidinu a jiné kombinace nukleosidů fluorouracilu a RNA a thymidinu dihydropyrimidindehydrogenázou může oddálit rozklad fluorouracilu. Kombinace léků však zatím klinický efekt významně nezlepšila.
Nežádoucí účinky a preventivní opatření	Hlavní toxický účinek fluorouracilu se týká gastrointestinálního traktu a systému tvorby krevních buněk. Časté byly anorexie, nevolnost a zvracení. Stomatitida, zánět jícnu hltanu a průjem jsou indikací z vysazení, jinak dojde k závažným orofaryngeálním a střevním vředům. Intravenózní podání gastrointestinální toxicity je často limitující dávkou. Naopak obrovské dávky nitrožilní injekce, snížení počtu bílých krvinek je toxicita limitující dávku. Nízký počet bílých krvinek se v lécích často objeví poprvé po 7 až 14 dnech. Trombocytopenie není příliš patrná, objevila se u 7~17. Je nutné sledovat počet krvinek. Další nežádoucí reakce jsou vypadávání vlasů, dermatitida a pigmentový klid. Existovaly akutní a chronické konjunktivitidy. Reverzibilní cerebelární ataxie se vyskytuje u 1 % pacientů, pravděpodobně souvisí s dávkou, vyskytuje se kdykoli během procesu léčby (často o několik měsíců později). Po cerebelárních příznacích může vysazení trvat několik týdnů. Ischemie myokardu se občas objevila při nitrožilní infuzi 5-FU. Lék u zvířat je způsoben abnormálním a může být karcinogenní. Poškození jaterních funkcí pacientů (např. rozsáhlé jaterní metastázy) fluorouracil by měl být snížen; Nutriční stav pacientů se špatnou medikací by měl být opatrný. Použití každodenního přerušovaného intravenózního kapání po dobu 4 ~ 5d může výrazně snížit toxické účinky krve. Výsledky klinického výzkumu však znamenají rychlou injekční nebo intravenózní kapací metodu v léčbě nadřazenosti. Dlouhodobá intravenózní infuze může být doprovázena bolestí, erytémem a šupinatěním kůže u komplexního syndromu ruka-noha. Tento lék FDA pro těhotenství kategorie D.
Fluorofur	Fluorofur je derivát pyrimidinu s fluorem a močovinou a účinek je podobný jako u fluorouracilu, ale index chemoterapie je dvakrát vyšší než u fluorouracilu a toxicita je pouze 1/4 až 1/6 fluorouracilu. Je vhodný při rakovině trávicího traktu a rakovině prsu. Existují tři formulace pro orální, intravenózní a anální čípky.
Chemická vlastnost	Je to bílý nebo bílý krystalický prášek. Mp je {{0}} stupeň (rozklad), 0,1 mol/l roztok kyseliny chlorovodíkové má maximální absorpci při vlnové délce 265 nm. Je mírně rozpustný ve vodě a ethanolu, nerozpustný v chloroformu a etheru, rozpustný ve zředěné kyselině chlorovodíkové a roztoku hydroxidu sodného. Střední toxicita, LD50 (myš, ip) je 230 mg/kg.
Použití	1. Používá se pro biochemické studie a protinádorová léčiva. 2. Je to protinádorové léčivo, také používané pro syntézu flucytosinu. 5-fluorouracil lze použít při studiu rýže v biochemických studiích, diferenciaci uší, genetickém metabolickém měření a výzkumu vývoje růstu rostlin. 3. Používá se při rakovině trávicího ústrojí, rakovině hlavy a krku, gynekologické rakovině, rakovině plic, rakovině jater, léčbě rakoviny močového měchýře a rakoviny kůže. 4. Antimetabolitová protinádorová léčiva. 5. Protinádorové léky. Existuje určitý účinek na různé nádory, jako je rakovina trávicího traktu, rakovina prsu, rakovina vaječníků, rakovina choriového epitelu, rakovina děložního čípku, hepatocelulární karcinom, rakovina močového měchýře, rakovina kůže (lokální), leukoplakie (topická) atd. Nežádoucí účinky hlavně jsou transplantace kostní dřeně, reakce trávicího traktu, vážní lidé mohou mít průjem, flebitidu v místě vpichu, z nichž některé mají reakce nervového systému, jako je cerebelární degenerace a ataxie. Průběh léků by měl přísně kontrolovat krev.
Způsoby výroby	1. Získává se fluoridem ethylacetátem kondenzací, cyklizací a hydrolýzou. (1). Kondenzace, cyklizace. Methoxid sodný se přivádí do suché reakční nádoby z nerezové oceli, míchá se ve vakuu na methoxid sodný na bílý prášek, ochladí se na 50 stupňů, přidá se toluen, poté se ochladí na teplotu pod 10 stupňů, přičemž se přikape ethylformiát. Po přidání zůstala teplota pod 10 °C, přikapáním ethylfluoracetát. Úplně, při asi 30 stupních míchání reakce po dobu 8 hodin. Statický, získá se světle žlutá hustá směs. Ke kondenzačnímu produktu se přidá methanol a methylisobutylmočovinový sulfát, míchá a zahřívá na 66-70 stupeň, reakce pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Atmosférická regenerace methanolu do reakčního materiálu vykazujícího řídkou pastu, poté vakuově destilovaná do viskózního stavu. Zahřátí, rozpuštění ve vodě, přidání aktivního uhlí, přefiltrování a filtrát s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH3-4, krystalizace, chlazení a filtrace, k promytí filtračního koláče použijte studenou vodu, k regulaci ponoření plazmy použijte vroucí vodu. rozpoznat, filtrovat, promýt vodou, vysušit na 5-fluorouracil (-4-hydroxy-2-čtyřkyslíkatý pyrimidin C5H5FN2O2. (2). Hydrolýza produktu cyklizace 5-Fluor{ {18}}hydroxy-2-methoxypyrimidin a přidání 20% kyseliny chlorovodíkové při 60 stupních jsou hydrolýza po dobu 4 hodin po zpracování za získání 5-fluoruracilu. 2. 2-methylthio-5-fluorouracil je za kyselých podmínek a refluxního systému, aby se získal 5-fluorouracil.
Popis	5-Fluoruracil (5-FU) je prekurzorová forma inhibitoru thymidylátsyntázy fluorodeoxyuridylátu (FdUMP). Je také přeměněn na aktivní metabolity FUTP a FdUTP, které indukují poškození RNA a DNA.In vivo, 5-FU (15 mg/kg), když je podáván v kombinaci s docetaxelem, snižuje růst nádoru u myších xenoimplantátů B88 a CAL 27 orálního spinocelulárního karcinomu (OSCC). Přípravky obsahující 5-FU se používají při léčbě kolorektálního karcinomu, rakoviny prsu, žaludku a slinivky.
Chemické vlastnosti	Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek
Chemické vlastnosti	Fluoruracil je bílá krystalická pevná látka. Prakticky bez zápachu.
Původce	Efudex, Roche, USA, 1962
Použití	5-Fluoruracil se používá jako protinádorová látka při léčbě rakoviny konečníku, prsu, tlustého střeva a konečníku, jícnu, žaludku, slinivky a kůže. Nachází uplatnění jako sebevražedný inhibitor díky své ireverzibilní inhibici thymidylátsyntázy. Používá se také při léčbě aktinických keratóz a bowenovy choroby. Dále slouží jako silné antineoplastické činidlo v klinickém použití. Kromě toho působí jako inhibitor syntézy DNA.
Použití	antineoplastikum, pyrimidinový antimetabolit
Použití	5-Fluorouracil je aktivní metabolit doxifluridinu (D556750).
Použití	Silné antineoplastické činidlo v klinickém použití. Také inhibitor syntézy DNA
Indikace	Fluoruracil (5-fluorouracil, 5-fluorouracil, Efudex, Adrucil) je halogenovaný pyrimidinový analog, který musí být metabolicky aktivován. Aktivním metabolitem, který inhibuje syntézu DNA, je deoxyribonukleotid 5-fluor-2'deoxyuridin-S'-fosfát (FdUMP). 5- Fluoruracil je selektivně toxický spíše pro proliferující než neproliferující buňky a je aktivní v G1- i S-fázi. Cílovým enzymem inhibovaným 5-fluorouracilfluorouracilem je thymidylátsyntetáza. methylentetrahydrofolát dihydrofolát Kofaktorem poskytujícím uhlík pro tuto reakci je N⁵,N¹⁰methylentetrahydrofolát, který se převádí na dihydrofolát. Redukovaný folátový kofaktor zaujímá alosterické místo na thymidylátsyntetáze, což umožňuje kovalentní vazbu 5-FdUMP na aktivní místo enzymu.
Definice	ChEBI: 5-fluorouracil je analog nukleobáze, kterým je uracil, ve kterém je vodík v poloze 5 nahrazen fluorem. Jde o antineoplastikum, které působí jako antimetabolit – po přeměně na aktivní deoxynukleotid inhibuje syntézu DNA (blokováním přeměny kyseliny deoxyuridylové na kyselinu thymidylovou buněčným enzymem thymidylátsyntetázou) a zpomaluje tak růst nádoru. Působí jako xenobiotikum, kontaminant životního prostředí, radiosenzibilizační činidlo, antineoplastické činidlo, imunosupresivní činidlo a antimetabolit. Je to analog nukleobáze a organofluorová sloučenina. Funkčně souvisí s uracilem.
Výrobní proces	Směs 200 gramů (2 mol) suchého fluoroacetátu sodného a 442 gramů (2,{4}} mol) diethylsulfátu byla refluxována po dobu 31 °C. hodin v olejové lázni. Reakční směs byla poté destilována přes frakcionační kolonu, čímž bylo získáno 177,3 gramů surového ethylfluoracetátu s rozmezím varu 116 stupňů až 120 stupňů. Materiál byl znovu destilován přes frakcionační kolonu, čímž byl získán čištěný ethylfluoracetát vroucí při 114 až 118 stupních. Do 2-litrové 3-hrdlé baňky s kulatým dnem, opatřené míchadlem, kapací nálevkou a zpětným chladičem, bylo umístěno 880 ml absolutního diethyletheru a 47,6 gramů (1,22 mol) draslíku, nakrájeného na 5 mm kousky, byl v nich suspendován. Za míchání bylo po kapkách přidáno 220 ml absolutního ethanolu, přičemž reakční teplo vyvolalo reflux. Aby se dosáhlo úplného rozpuštění draslíku, byla směs nakonec refluxována na parní lázni. Reakční směs se poté ochladí v ledové lázni a po kapkách se za míchání a chlazení přidá směs 135 gramů (1,22 mol) ethylfluoracetátu a 96,4 gramů (1,3 mol) čerstvě destilovaného ethylformiátu během 2. ? hodin. Po dokončení přidávání ethylformiátu se reakční směs míchá další hodinu za chlazení a poté se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Na konci této doby se vzniklá krystalická sraženina odsaje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuovém exsikátoru. Produkt obsahoval v podstatě enolát draselný ethylfluormalonaldehydu (alternativní nomenklatura, draselná sůl ethylesteru kyseliny fluormalonaldehydové). Směs 103,6 gramu (0,6 mol) čerstvě připraveného enolátu draselného ethylfluormalonaldehydu, 83,4 gramů (0,3 mol) Smethylisothiouronium sulfátu a 32,5 gramů ( 0,6 mol) methoxidu sodného se za míchání vaří pod zpětným chladičem v 1500 ml absolutního methanolu. Nejprve se reaktanty do značné míry rozpustily, ale velmi krátce poté došlo k vysrážení. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a na konci této doby se odpaří do sucha ve vakuu. Na zbytek se působí 280 ml vody; bylo pozorováno neúplné rozpuštění. Získaná směs byla vyčeřena filtrací přes dřevěné uhlí. Filtrát byl okyselen (do mírné reakce s konžskou červení) přidáním koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové obsahující 37 % hmotnostních HC1 (požadováno 48 ml). Materiál, který vykrystalizoval z okyseleného roztoku, byl odfiltrován, promyt vodou zbavený síranů a vysušen při 10}0 stupni, čímž byl získán surový Smethylether 2-thio-5-fluorouracilu, který má rozsah tání od 202 stupňů do 221 stupňů. Posledně jmenovaný materiál byl rekrystalizován rozpuštěním ve 2 035 ml vroucího ethylacetátu a ochlazením na -20 stupeň, čímž byl získán S-methylether 2-thio-5fluorouracilu, teplota tání 230 stupňů až 237 stupňů, v dostatečném stavu čistoty, aby mohl být použit přímo pro další krok. Vzorek materiálu byl rekrystalizován z vody (alternativně z ethylacetátu), čímž se zvýšila teplota tání na 241 až 243 stupňů. Pro analýzu byl materiál dále purifikován sublimací ve vakuu při 140 stupních až 150 stupních /0,1 mm Roztok 10.0 gramů čištěného S-methyletheru 2-thio-5-fluorouracilu, teplota tání 230 až 237 stupňů, ve 150 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové kyselina (obsahující přibližně 37 % hmotn. HC1) byla refluxována pod dusíkem po dobu 4 hodin. Reakční směs se poté odpaří ve vakuu. Krystalický nahnědlý zbytek byl rekrystalizován z vody. Výsledný rekrystalizovaný produkt se dále čistil sublimací ve vakuu při 190 až 200 stupních (teplota lázně)/tlak 0,1 mm. Získá se 5-fluoruracil ve formě bezbarvých nebo narůžovělých krystalů, teplota tání 282 až 283 stupňů (za rozkladu).
Jméno značky	Adrucil (Pharmacia & Upjohn); Adrucil (Sicor); Carac (Sanofi Aventis); Efudex (Valeant); Fluoroplex (Allergan).
Terapeutická funkce	Chemoterapie rakoviny
Syntézní reference	Journal of Heterocyclic Chemistry, 20, str. 457, 1983DOI:10.1002/jhet.5570200236 Tetrahedron Letters, 21, str. 277, 1980DOI: 10.1016/S0040-4039(00)71188-9
Obecný popis	Lék je dostupný v 500-mg nebo 10-ml injekční lahvičce pro IV použití a jako 1% a 5% lokální krém. 5-FU se používá k léčbě několika typů karcinomů, včetně rakoviny prsu, kolorektálního karcinomu, rakoviny žaludku, rakoviny slinivky břišní a lokální použití u bazocelulárního karcinomu kůže. Mechanismus účinku zahrnuje inhibici enzymu TS metabolitem deoxyribosemonofosfátu, 5-FdUMP. Trifosfátový metabolit je začleněn do DNA a ribosetrifosfát do RNA. Tyto inkorporace do rostoucích řetězců vedou k inhibici syntézy a funkce DNA a RNA. Rezistence může nastat v důsledku zvýšené exprese TS, snížených hladin sníženého folátového substrátu5,10-methylentetrahydrofolátu nebo zvýšených hladin dihydropyrimidindehydrogenázy. Dihydropyrimidindehydrogenáza je hlavním enzymem zodpovědným za katabolismus 5-FU. Biologická dostupnost po perorální absorpci je nestálá. Podání 5-FU IV vede k vysokým koncentracím léčiva v kostní dřeni a játrech. Lék se distribuuje do centrálního nervového systému (CNS). Mezi významné lékové interakce patří zvýšená toxicita a protinádorová aktivita5-FU po předchozí léčbě leukovorinem. Toxicita zahrnovala myelosupresi omezující dávku, mukozitidu, průjem a syndrom ruka-noha (necitlivost, bolest, erytém, suchost, vyrážka, otoky, zvýšená pigmentace, změny nehtů, svědění rukou a nohou).
Obecný popis	Bílý až téměř bílý krystalický prášek; prakticky bez zápachu. Používá se jako protinádorový lék, chemosterilant pro hmyz.
Reakce vzduchu a vody	Nerozpustný ve vodě.
Profil reaktivity	5-Fluoruracil může být citlivý na dlouhodobé vystavení světlu. Roztoky se při skladování zabarví. 5-Fluoruracil může reagovat s oxidačními činidly a silnými bázemi. Neslučitelné s metotrexátem sodným.
Nebezpečí	Pochybný karcinogen.
Hazardování se zdravím	Minimální toxická dávka u lidí je přibližně 450 mg/kg (celková dávka) po dobu 30 dnů pro požité léčivo. Intravenózní minimální toxická dávka u lidí je celková dávka 6 mg/kg po dobu tří dnů. Po intravenózním podání celkové dávky 480 mg/kg po dobu 32 dnů došlo k útlumu bílých krvinek. Byla hlášena příležitostná neuropatie a srdeční toxicita. Nepoužívejte v těhotenství. Pacienti s poruchou funkce jater nebo ledvin, s anamnézou ozáření pánve vysokými dávkami nebo předchozím užíváním alkylačních látek by měli být léčeni s extrémní opatrností. Pacienti s nutričními nedostatky a deplecí bílkovin mají sníženou toleranci k 5-fluoruracilu.
Nebezpečí ohně	Při zahřátí na rozklad vydává velmi toxické výpary fluoridů a oxidů dusíku. Vyhněte se rozkladnému teplu.
Biologická aktivita	Protirakovinné činidlo. Metabolizován za vzniku fluorodeoxyuridinmonofosfátu (FdUMP), fluorodeoxyuridintrifosfátu (FdUTP) a fluorouridinu (FUTP). FdUMP inhibuje thymidylátreduktázu, což způsobuje snížení syntézy dTMP. FUTP a FdUTP jsou chybně začleněny do RNA a DNA.
Biochem/physiol Akce	Silné protinádorové činidlo, které ovlivňuje syntézu pyrimidinu inhibicí thymidylátsyntetázy, a tak vyčerpává intracelulární zásoby dTTP. Je metabolizován na ribonukleotidy a deoxyribonukleotidy, které mohou být začleněny do RNA a DNA. Ošetření buněk 5-FU vede k akumulaci buněk v S-fázi a bylo prokázáno, že indukuje apoptózu závislou na p53.
Mechanismus působení	5-Fluoruracil (FU) se intracelulárně přeměňuje na několik aktivních metabolitů: fluorodeoxyuridinmonofosfát (FdUMP), fluorodeoxyuridintrifosfát (FdUTP) a fluorouridintrifosfát (FUTP). Aktivní metabolity 5-FU narušují syntézu RNA (FUTP), inhibují působení thymidylátsyntázy (TS) – nukleotidového syntetického enzymu (FdUMP) – a mohou být také přímo nesprávně začleněny do DNA (FdUTP). Enzymem omezujícím rychlost při katabolismu 5-FU je dihydropyrimidindehydrogenáza (DPD), která převádí 5-FU na dihydrofluoruracil (DHFU). Více než 80 % podaného 5-FU je normálně katabolizováno primárně v játrech, kde je DPD hojně exprimován. 5-Fluoruracil (5-FU) se přeměňuje na tři hlavní aktivní metabolity: (1) fluorodeoxyuridinmonofosfát (FdUMP), (2) fluorodeoxyuridintrifosfát (FdUTP) a (3) fluorouridintrifosfát (FUTP). Hlavním mechanismem aktivace 5-FU je konverze na fluorouridinmonofosfát (FUMP) buď přímo orotát fosforibosyltransferázou (OPRT), nebo nepřímo přes fluorouridin (FUR) prostřednictvím sekvenčního působení uridinfosforylázy (UP) a uridinkinázy ( SPOJENÉ KRÁLOVSTVÍ). FUMP je poté fosforylován na fluorouridindifosfát (FUDP), který může být buď dále fosforylován na aktivní metabolit fluorouridintrifosfát (FUTP), nebo převeden na fluorodeoxyuridindifosfát (FdUDP) pomocí ribonukleotidreduktázy (RR). Na druhé straně může být FdUDP buď fosforylován nebo defosforylován za vzniku aktivních metabolitů FdUTP a FdUMP, v daném pořadí. Alternativní aktivační dráha zahrnuje thymidinfosforylázou katalyzovanou konverzi 5-FU na fluorodeoxyuridin (FUDR), který je poté fosforylován thymidinkinázou (TK) na inhibitor thymidylátsyntázy (TS), FdUMP. Konverze 5-FU na dihydrofluoruracil (DHFU) zprostředkovaná dihydropyrimidindehydrogenázou (DPD) je rychlost omezující krok katabolismu 5-FU v normálních a nádorových buňkách.
Mechanismus působení	Další navrhovaná akce pro 5-fluorouracil může zahrnovat začlenění nukleotidu 5-fluorouridin trifosfát (5-FUTP) do RNA. Cytotoxická role těchto „podvodných“ RNA obsahujících 5-fluorouracil není dobře známa. Bylo identifikováno několik možných mechanismů rezistence na 5-fluorouracil, včetně zvýšené syntézy cílového enzymu, změněné afinity thymidylátsyntetázy k FdUMP, deplece enzymů (zejména uridinkinázy), které aktivují 5-fluorouracil na nukleotidy zvýšení množství normálního metabolitu kyseliny deoxyuridylové (dUMP) a zvýšení rychlosti katabolismu 5-fluorouracilu. Lék byl podáván orálně, ale absorpce touto cestou je nepravidelná. Plazmatický poločas 5- fluorouracilu po intravenózní injekci je 10 až 20 minut. Snadno vstupuje do CSF. Méně než 20 % původní sloučeniny se vylučuje močí, zbytek je z velké části metabolizován v játrech.
Farmakologie	Lokální zánětlivé reakce charakterizované erytémem, edémem, krustami, pálením a bolestí jsou běžné (a někteří by tvrdili, že jsou žádoucí), ale mohou být minimalizovány sníženou frekvencí aplikace nebo použití v kombinaci s topickým kortikosteroidem.
Klinické použití	5-Fluoruracil (Efudex, Fluoroplex) je antimetabolit používaný k místní léčbě aktinických keratóz. Je také užitečný pro léčbu povrchových bazocelulárních karcinomů, kde jsou konvenční chirurgické modality nepraktické.
Klinické použití	5-Fluoruracil (FU) se široce používá při léčbě řady druhů rakoviny, včetně rakoviny prsu a aerodigestivního traktu, ale největší vliv má na rakovinu tlustého střeva a konečníku. 5-Chemoterapie na bázi FU zlepšuje celkové přežití a přežití bez onemocnění u pacientů s resekovaným kolorektálním karcinomem stadia III. Nicméně míra odezvy na 5-chemoterapii založenou na FU jako první linii léčby pokročilého kolorektálního karcinomu je pouze mezi 10 a 15 %. Kombinace 5-FU s novějšími chemoterapiemi, jako je irinotekan a oxaliplatina, zlepšila míru odpovědi u pokročilého kolorektálního karcinomu na 40 až 50 %.
Klinické použití	5-Fluoruracil se používá v několika kombinovaných režimech při léčbě rakoviny prsu. Má také paliativní aktivitu u gastrointestinálních adenokarcinomů, včetně těch, které pocházejí ze žaludku, slinivky břišní, jater, tlustého střeva a konečníku. Mezi další nádory, u kterých byly hlášeny některé protinádorové účinky, patří karcinomy vaječníků, děložního čípku, orofaryngu, močového měchýře a prostaty. Lokální 5-fluorouracilový krém byl užitečný při léčbě premaligních keratóz kůže a povrchových bazocelulárních karcinomů, ale neměl by se používat u invazivní rakoviny kůže.
Vedlejší efekty	Pacienti, kteří mají genetický deficit tohoto enzymu, zaznamenají výraznější účinek tohoto léku a jsou vystaveni významnému riziku toxicity omezující použití. Obecně platí, že ženy vylučují fluorouracil rychleji než muži. Úprava dávkování obvykle není nutná u jaterní nebo renální dysfunkce. Hlavní toxicity souvisí s útlumem kostní dřeně, stomatitidou/ezofafaryngitidou a potenciální GI ulcerací. Časté jsou nevolnost a zvracení. Roztoky fluorouracilu jsou citlivé na světlo, ale produkty se změněnou barvou, které byly řádně skladovány a chráněny před světlem, jsou stále bezpečné pro použití.
Bezpečnostní profil	Otrava požitím, intraperitoneální, subkutánní a intravenózní cestou. Středně toxický pro rodičovské a rektální cesty. Experimentální teratogenní a reprodukční účinky. Systémové účinky na člověka: změny EKG, změny kostní dřeně, srdeční, plicní a gastrointestinální účinky. Byly hlášeny údaje o lidské mutaci. Dráždí lidskou pokožku. Pochybný karcinogen. Při zahřátí na rozklad uvolňuje velmi toxické výpary ventilátoru NOx.
Syntéza	Fluoruracil, 4-fluorouracil (30.1.3.3), se vyrábí kondenzací ethylesteru kyseliny fluorooctové s ethylformiátem v přítomnosti ethoxidu draselného za vzniku esteru kyseliny hydroxy-methylenfluoroctové (30.3.1), který cyklizuje jeho reakcí s S-methylisothiomočovinu na 2-methylthio-4-hydroxy-5-fluorpyrimidin, který je následně hydrolyzován kyselinou chlorovodíkovou na fluorouracil (30.1.3.3). Alternativní metodou syntézy5-fluorouracidu je přímá fluorace uracilu fluorem nebo trifluormethylhypofluoridem.
Potenciální vystavení	Tento materiál se používá jako antineo plastický lék pro léčbu rakoviny a jako chemosterilant pro hmyz.
Veterinární léky a léčba	5-fluorouracil je silné cytotoxické chemoterapeutické činidlo používané k místní léčbě limbálního karcinomu koní a spinocelulárního karcinomu očních víček. Používá se také jako antimetabolit k omezení fibrózy v těle gonioimplantátových zařízení používaných k umělému odvádění komorové vody z oka u glaukomu, jakož i ke zlepšení dlouhodobého filtračního výkonu implantátu. 1% roztok aplikovaný na postižené oko třikrát denně.
Drogové interakce	Potenciálně nebezpečné interakce s jinými léky Antikoagulancia: možná zvyšuje účinek kumarinů. Antipsychotika: vyhněte se současnému užívání s klozapinem, zvýšené riziko agranulocytózy. Cytotoxické látky: vyhněte se panitumumabu. Kyselina listová: zvýšená toxicita fluorouracilu – vyvarujte se. Metronidazol a cimetidin inhibují metabolismus (zvýšená toxicita). Temoporfin: zvýšená fotosenzitivita kůže při místním fluorouracilu
První pomoc	Pokud se tato chemikálie dostane do očí, okamžitě vyjměte kontaktní čočky a okamžitě je vyplachujte po dobu alespoň 15 minut, občas nadzvedněte horní a spodní víčko. Okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc. Pokud se tato chemikálie dostane do kontaktu s kůží, odstraňte kontaminovaný oděv a okamžitě omyjte mýdlem a vodou. Okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc. Pokud byla tato chemikálie vdechnuta, přemístěte ji z expozice, začněte záchranné dýchání (s použitím univerzálních opatření, včetně resuscitační masky), pokud se dýchání zastavilo a KPR se zastavila činnost srdce. Okamžitě přeneste do lékařského zařízení. Při požití této chemikálie vyhledejte lékařskou pomoc. Podejte velké množství vody a vyvolejte zvracení. Nenechte osobu v bezvědomí zvracet. Udržujte oběť v klidu a udržujte normální tělesnou teplotu.
Metabolismus	Po intravenózní injekci je fluorouracil rychle vylučován z plazmy. Je distribuován do tělesných tkání a tekutin a z plazmy mizí přibližně do 3 hodin. V cílové buňce je fluorouracil přeměněn na 5-fluorouridinmonofosfát a floxuridinmonofosfát (5-fluorodeoxyuridinmonofosfát), přičemž první z nich prochází konverzí na trifosfát, který může být začleněn do RNA, zatímco druhý inhibuje thymidylátsyntetázu. Asi 15 % intravenózně podané dávky se vyloučí v nezměněné podobě močí během 6 hodin. Přibližně 80 % je inaktivováno hlavně v játrech a je katabolizováno prostřednictvím dihydropyrimidin dehydrogenázy (DPD) podobně jako endogenní uracil, 60-80 % se vylučuje jako respirační oxid uhličitý; močovina a další metabolity jsou také produkovány a 2-3 % žlučovým systémem
úložný prostor	Skladujte při +4 stupních
Lodní doprava	UN2811 Toxické pevné látky, organické, č., Třída nebezpečnosti: 6.1; Štítky: 6.1-Jedovaté materiály, je vyžadován technický název.
Nekompatibility	Nekompatibilní s oxidačními činidly (chlorečnany, dusičnany, peroxidy, manganistan, chloristany, chlor, brom, fluor atd.); kontakt může způsobit požár nebo výbuch. Uchovávejte mimo dosah alkalických materiálů, silných zásad, silných kyselin, oxokyselin, epoxidů, metotrexrátu sodného, zdrojů tepla.
Reference	1) Schlisky (1998), Biochemická a klinická farmakologie 5-fluoruracilu; Onkologie, 12 13

5-Výrobky a suroviny na přípravu fluoruracilu

Suroviny	Sodium Methoxide-->Ethyl formate-->Ethyl fluoroacetate-->Potassium ethylate-->Diethyl sulfate-->Hydrochloric acid-->Methyl carbamimidothioate-->SODIUM FLUOROACETATE-->5-HYDRÁT KYSELINY FLUOROOROTOVÉ 98
Přípravné produkty	4-Amino-2-chloro-5-fluoropyrimidine-->Fluorocytosine-->Tegafur-->O,O'-BIS(TRIMETHYLSILYL)-5-FLUOROURACIL-->2,4-Dichloro-5-fluoropyrimidine-->2,4-DICHLORO-6-FLUOROPYRIMIDINE-->Floxuridine-->PARABANIC ACID-->Formaldehyde-->Kyselina barbiturová

Populární Tagy: 5-fluorouracil, Čína 5-výrobci fluorouracilu, dodavatelé, továrna

Dvojice: Ne

Další: N,9-diacetylguanin

Mohlo by se Vám také líbit

Odeslat dotaz